已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

本技術(shù)指導(dǎo)原則適用于指導(dǎo)藥品上市許可持有人（以下簡稱

為持有人）和/或生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)對已上市中藥的認(rèn)知，基于風(fēng)險控制和藥品安全、有效、質(zhì)量可控的要求，針對在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、

使用等方面擬進(jìn)行的變更開展研究和評估工作。

本技術(shù)指導(dǎo)原則涉及事項包括：變更生產(chǎn)工藝、變更制劑處

方中的輔料、變更規(guī)格或包裝規(guī)格、變更注冊標(biāo)準(zhǔn)、變更包裝材料和容器、變更有效期或貯藏條件、變更制劑生產(chǎn)場地。對于其

他變更，應(yīng)根據(jù)其具體情況，按照本技術(shù)指導(dǎo)原則的基本原則進(jìn)行相應(yīng)工作。

按照變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險和產(chǎn)生

影響的程度，本技術(shù)指導(dǎo)原則對所述及的變更劃分為三類：重大變更、中等變更、微小變更。重大變更是指對藥品的安全性、有

效性和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生重大影響的變更。中等變更是指對藥

品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能有中等程度影響的變更。微小變更是指對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生

影響的變更。對于變更類別可能不清晰的，持有人應(yīng)根據(jù)藥品特

點和研究評估結(jié)果確定變更類別，進(jìn)行相關(guān)研究。

本技術(shù)指導(dǎo)原則以國家頒布的相關(guān)法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則為

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基礎(chǔ)，基于風(fēng)險控制和藥品安全、有效、質(zhì)量可控的要求，通過研究、總結(jié)、吸收近幾十年來中藥生產(chǎn)過程中變更研究的經(jīng)驗和成果，根據(jù)中藥特點，從技術(shù)評價角度列舉了目前中藥常見變更

事項及其分類，闡述了對已上市中藥擬進(jìn)行的變更在一般情況下

應(yīng)開展的相關(guān)研究驗證工作。各項研究工作的具體要求可參見相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則。

持有人作為變更研究和研究結(jié)果自我評估的責(zé)任主體，應(yīng)按

照本技術(shù)指導(dǎo)原則的原則和要求，充分考察研究變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生的風(fēng)險和影響，在對研究結(jié)果

進(jìn)行科學(xué)評估的基礎(chǔ)上決定是否進(jìn)行變更的實施。

本技術(shù)指導(dǎo)原則所列變更分類是基于對所列情形的一般考 慮，僅反映了當(dāng)前對變更涉及的技術(shù)問題的基本認(rèn)知。對于具體

的變更，持有人應(yīng)結(jié)合藥品特點，根據(jù)研究結(jié)果確定變更類別。

此外，由于已上市中藥變更的復(fù)雜性和多樣性，本技術(shù)指導(dǎo)原則內(nèi)容無法涵蓋所有變更情況，而且隨著工藝技術(shù)的不斷發(fā)展可能

出現(xiàn)新的變更情況，需要隨著認(rèn)識的不斷深入而不斷更新。如果

通過其他科學(xué)研究獲得充分的證據(jù)，證明變更對藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性不會產(chǎn)生不利影響，可以不必完全按本技術(shù)

指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行變更研究。鼓勵持有人借鑒國際人用藥品注

冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)

相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則中的“質(zhì)量源于設(shè)計”“設(shè)計空間”“既定條件”

等理念和方法，在加強對藥品工藝、質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上，開展變更管理相關(guān)工作。

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在藥品研發(fā)及上市后變更研究過程中，特別是對于特殊變更

問題以及由于新技術(shù)、新方法、新設(shè)備、新劑型等的使用出現(xiàn)的新的變更情況，持有人可及時與相應(yīng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)開展溝通交流。

二、基本原則

（一）持有人應(yīng)履行主體責(zé)任

持有人應(yīng)履行變更研究及其評估、變更管理的主體責(zé)任，應(yīng)

對藥品的研發(fā)和生產(chǎn)過程、藥品的性質(zhì)等有全面和準(zhǔn)確的了解，建立藥品全生命周期的質(zhì)量風(fēng)險管理體系；當(dāng)考慮對藥品進(jìn)行變更時，持有人應(yīng)當(dāng)清楚變更的原因、變更的程度及其對藥品的影

響，按照本技術(shù)指導(dǎo)原則的基本原則和要求，結(jié)合藥品特點，開

展相應(yīng)研究；并應(yīng)特別注意加強對研究結(jié)果進(jìn)行全面分析，評估其對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，按照《藥品注冊

管理辦法》規(guī)定及相關(guān)要求，提出補充申請、備案或報告。

（二）變更應(yīng)必要、科學(xué)、合理

已上市中藥變更應(yīng)符合變更的必要性、科學(xué)性、合理性要求。

變更的提出應(yīng)基于對藥品知識的不斷積累和更新（例如：生產(chǎn)經(jīng)驗、質(zhì)量回顧分析、控制方法的改變和新技術(shù)的應(yīng)用等），應(yīng)運用科學(xué)思維方法，遵循科學(xué)決策的程序，以有助于藥品的生產(chǎn)實

現(xiàn)、質(zhì)量提升、利于患者使用等為目的，不得有違相關(guān)法規(guī)和常

識。變更研究應(yīng)以既往研究階段以及實際生產(chǎn)過程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)，前期質(zhì)量設(shè)計階段的相關(guān)研究數(shù)據(jù)可以作為后期

變更研究的依據(jù)。研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過程中積累的數(shù)

據(jù)越充分，對上市后的變更研究越有幫助。持有人應(yīng)根據(jù)研究結(jié)果全面分析變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，說

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明變更的必要性、科學(xué)性和合理性。

（三）持有人應(yīng)全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響

中藥質(zhì)量取決于生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制，生產(chǎn)各環(huán)節(jié)是緊密

關(guān)聯(lián)的，制劑處方、生產(chǎn)工藝、場地、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等某一方面的變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來全面的影響。

藥品發(fā)生變更時，需通過全面的研究工作考察和評估變更對

藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險和產(chǎn)生影響的程度。應(yīng)根據(jù)變更的具體情況、藥物性質(zhì)及制劑要求等選擇有針對性的指

標(biāo)進(jìn)行考察，研究評估變更對藥品影響程度。本技術(shù)指導(dǎo)原則中

所列變更情形及其分類，只是基于一般考慮，持有人應(yīng)基于科學(xué)、基于風(fēng)險，根據(jù)變更實際情況、變更對藥品影響程度的預(yù)判，開

展相關(guān)研究和評估工作，具體變更類別及相關(guān)研究工作應(yīng)根據(jù)其

研究數(shù)據(jù)、綜合評估結(jié)果確定。變更后的藥品應(yīng)質(zhì)量可控、均一穩(wěn)定。變更不應(yīng)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或制劑吸收、利用的明顯改變，

對藥品安全性、有效性產(chǎn)生不利影響或帶來明顯變化，否則應(yīng)進(jìn)

行變更后藥品的安全性和有效性的全面評價。生產(chǎn)工藝或輔料等的改變引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或制劑吸收、利用明顯改變的，應(yīng)按照

改良型新藥進(jìn)行研究。

（四）遵循中醫(yī)藥自身特點和規(guī)律

中藥具有悠久的歷史傳統(tǒng)和獨特的理論及技術(shù)方法，并經(jīng)豐

富的臨床實踐所證明。中藥的變更應(yīng)遵循中醫(yī)藥自身特點和規(guī)律。基于中醫(yī)藥理論和傳統(tǒng)工藝制備的中藥，在工藝方法不變的情況下，其工藝參數(shù)的變更一般可通過藥學(xué)研究進(jìn)行變更前后的

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比較，評估變更前后的一致性。研究內(nèi)容一般包括但不限于出膏率（干膏率）、浸出物、指紋圖譜（特征圖譜）以及多種成份含 量的比較。

三、基本要求

（一）研究用樣品要求

已上市中藥變更的研究一般應(yīng)采用能代表生產(chǎn)實際情況的

樣品。生產(chǎn)工藝驗證工作需采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品。變更前后藥品質(zhì)量比較研究，一般采用變更前連續(xù)3批樣品和變更后連續(xù)3批樣品進(jìn)行。

（二）關(guān)聯(lián)變更要求

變更申請可能只涉及某一種情況的變更，也可能涉及多種情

況的變更，如：藥品規(guī)格的變更可能伴隨輔料的變更，或同時伴隨藥品包裝材料的變更等。為了敘述的方便，本技術(shù)指導(dǎo)原則將

一項變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。

對于關(guān)聯(lián)變更，研究工作應(yīng)按照本技術(shù)指導(dǎo)原則中各項變更

研究工作的基本思路綜合考慮，并進(jìn)行相關(guān)研究。這些變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性影響程度可能不同，總體上需按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行研究。

（三）含毒性藥味制劑要求

對于處方中含有毒性藥味制劑的變更，應(yīng)關(guān)注變更對藥品安

全性的影響，尤其應(yīng)關(guān)注以下幾類制劑變更的安全性，開展相關(guān)研究：（1）含大毒（劇毒）藥味的制劑；（2）含有現(xiàn)代研究發(fā)

現(xiàn)有嚴(yán)重毒性藥味的制劑；（3）含有分類為有毒藥味，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑；（4）含有孕婦禁用

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或慎用的藥味，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。大毒藥味是指國務(wù)院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》（1988年）公布的28種毒性中藥品種和歷版《中國藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥

材標(biāo)準(zhǔn)、各省(自治區(qū)、直轄市)藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為大毒（或劇毒）

的藥材/藥味。有毒藥味是指歷版《中國藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、各省(自治區(qū)、直轄市)藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為有毒的藥材

/藥味。各省(自治區(qū)、直轄市)標(biāo)準(zhǔn)中毒性大小分類不一致的，以

毒性高的分類標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。

（四）質(zhì)量對比研究要求

質(zhì)量對比研究是變更研究工作的重要考量以及分類的重要

依據(jù)。如果藥品標(biāo)準(zhǔn)不能較好地反映藥品質(zhì)量，對于藥品質(zhì)量的可控性低，僅依據(jù)藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行變更前后藥品質(zhì)量對比研究難以

評估變更影響的，應(yīng)開展質(zhì)量及藥品標(biāo)準(zhǔn)研究工作，根據(jù)藥品特

點采用合適的評價指標(biāo)及檢測方法，如：浸出物、指紋圖譜（特征圖譜）、溶出度檢查、生物活性測定等，進(jìn)行質(zhì)量對比研究，

根據(jù)變更前后質(zhì)量研究情況客觀評估變更對藥品質(zhì)量的影響情

況。

（五）其他

中西復(fù)方制劑及中藥注射劑、緩釋/控釋制劑等制劑的變更

研究應(yīng)充分考慮藥品特點、制劑要求，全面關(guān)注變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技

術(shù)要求開展相關(guān)研究工作。

四、變更生產(chǎn)工藝

已上市中藥的工藝變更包括：生產(chǎn)工藝路線、方法、參數(shù)等

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變更。中藥生產(chǎn)工藝變更可能涉及前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥、制劑成型等工藝的變更。生產(chǎn)工藝變更可能只涉及上述某一環(huán)節(jié)，也可能涉及多個環(huán)節(jié)，研究工作應(yīng)按照技術(shù)要求較

高的變更類別實施。含大毒（劇毒）藥味或現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重

毒性藥味的制劑，生產(chǎn)工藝變更內(nèi)容涉及上述毒性藥味的，應(yīng)按照重大變更進(jìn)行研究，必要時開展非臨床安全性評價等研究工

作。

生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)工藝密切相關(guān)。生產(chǎn)設(shè)備的選擇應(yīng)符合生產(chǎn)

工藝的要求，應(yīng)樹立生產(chǎn)設(shè)備是為藥品質(zhì)量服務(wù)的理念，充分考慮生產(chǎn)設(shè)備工作原理、設(shè)備的適用性，以及可能引起的變化，評

估生產(chǎn)設(shè)備的改變對藥品質(zhì)量的影響。

生產(chǎn)工藝變更一般不應(yīng)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變。生產(chǎn)

工藝變化引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生明顯改變的，應(yīng)進(jìn)行安全性、有效性全面評價，如：改變飲片炮炙方法（如：蜜炙改成生用），改變提取溶劑種類，改變提取純化方法等。

（一）微小變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）前處理中，在設(shè)備工作原理不變的情況下，因生產(chǎn)設(shè)備型號、規(guī)模的改變而引起的工藝參數(shù)變更。

（2）前處理中，變更粉碎方法或粉碎工藝參數(shù)，對出粉率、

粉末粒度分布、活性成份或指標(biāo)成份含量等基本不產(chǎn)生影響的。

（3）變更提取用飲片的大小、形狀等，對提取得率及活性成份或指標(biāo)成份含量等基本不產(chǎn)生影響的。

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（4）僅因生產(chǎn)設(shè)備、規(guī)模的改變而引起液體物料靜置存放

的溫度、時間發(fā)生變更，或濃縮、干燥所需時間等參數(shù)發(fā)生變更，對活性成份或指標(biāo)成份含量、微生物限度等基本不產(chǎn)生影響的。

（5）僅由藥液靜置、過濾改為離心（或離心改為藥液靜置、

過濾），對藥液中的總固體量、活性成份或指標(biāo)成份含量等基本不產(chǎn)生影響的。

（6）僅變更醇沉或水沉的放置時間，對所得物中總固體量、

活性成份或指標(biāo)成份含量等基本不產(chǎn)生影響的。

（7）僅由多次提取的提取液合并濃縮變更為每次提取液直

接濃縮，或僅由每次提取液直接濃縮，變更為多次提取的提取液合并濃縮。

（8）為了適應(yīng)后續(xù)制劑成型工藝需要，清膏相對密度適當(dāng)

降低或提高，對清膏中總固體量、活性成份或指標(biāo)成份含量等基本不產(chǎn)生影響的（清膏需進(jìn)一步純化處理的不在此范疇）。

（9）變更藥液濃縮、干燥工藝參數(shù)，對活性成份或指標(biāo)成份含量等基本不產(chǎn)生影響的。

（10）變更混合、充填、壓片、制粒等工藝步驟中設(shè)備類型及參數(shù)，對制劑質(zhì)量基本不產(chǎn)生影響的。

（11）變更丸劑（蠟丸、糊丸等除外）制丸方法，對藥物的

崩解、溶散或溶出基本不產(chǎn)生影響的，如：泛制法、擠出滾圓法、壓制法等之間的相互轉(zhuǎn)變，或由手工制丸變更為機(jī)器制丸。

（12）變更滴丸滴制過程中配料溫度、滴制溫度、冷凝液溫

度，對活性成份或指標(biāo)成份含量等質(zhì)量基本不產(chǎn)生影響的。

（13）變更口服固體制劑成型工藝中干燥工藝參數(shù)，對活性

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成份或指標(biāo)成份含量等基本不產(chǎn)生影響的。

（14）增加丸劑、膠囊劑、片劑拋光工序。

（15）增加灌封工序中填充惰性氣體步驟。

2、研究驗證工作

（1）變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。（2）變更工藝研究資料。

（3）變更前后質(zhì)量對比研究資料。

（4）變更后連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品的自檢報告書。

（5）穩(wěn)定性研究資料。

（二）中等變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）多種飲片單獨粉碎變更為混合后粉碎，或混合粉碎變

更為單獨粉碎，對出粉率、粉末粒度分布、活性成份或指標(biāo)成份含量等不產(chǎn)生明顯影響的。

（2）采用藥粉入藥的，飲片粉碎粒度的改變（不包括超微

粉碎），對后續(xù)成型工藝不產(chǎn)生明顯影響的。

（3）飲片粉末增加高溫瞬時滅菌、壓差滅菌等方法，對其活性成份或指標(biāo)成份含量等不產(chǎn)生明顯影響的。

（4）變更飲片粉末滅菌方法，對其活性成份或指標(biāo)成份含量等不產(chǎn)生明顯影響的。

（5）變更水提取的提取時間、溶劑用量、次數(shù)，對浸膏提

取得率、活性成份或指標(biāo)成份含量等不產(chǎn)生明顯影響的。

（6）飲片提取揮發(fā)油或芳香水后的后續(xù)水提工藝中，由藥

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渣與其他飲片合并提取變更為藥渣單獨提取，或藥渣單獨提取變更為與其他飲片合并提取，對提取液的總固體量、活性成份或指標(biāo)成份含量等不產(chǎn)生明顯影響的。

（7）變更藥液濃縮、干燥方法，對活性成份或指標(biāo)成份含

量等不產(chǎn)生明顯影響的。

（8）增加藥液普通過濾或靜置、離心工序，或者變更藥液

普通過濾的濾材材質(zhì)、孔徑及過濾次數(shù)等，對相關(guān)檢測指標(biāo)（如：總固體量、活性成份或指標(biāo)成份含量等）不產(chǎn)生明顯影響的。

（9）變更普通口服固體制劑成型過程中原輔料的加入順序，對制劑均勻性等質(zhì)量要求不產(chǎn)生影響的。

（10）變更普通口服中藥復(fù)方或單方膠囊劑填充工藝，如：

由粉末填充變更為制粒后填充，或由制粒后填充變更為粉末填充，對制劑質(zhì)量不產(chǎn)生影響的。

（11）變更揮發(fā)油的處理方式，如：由噴入變更為β-環(huán)糊精包合后加入。

（12）變更普通口服中藥復(fù)方或單方固體制劑的制粒方式，

對制劑質(zhì)量不產(chǎn)生影響的。

（13）變更口服固體制劑成型工藝中干燥方法，對制劑質(zhì)量不產(chǎn)生影響的。

（14）非無菌制劑由濕熱滅菌變更為終端無菌灌裝工藝，或

增加濕熱滅菌工序，或滅菌工藝參數(shù)的調(diào)整，符合工藝設(shè)計要求且對活性成份或指標(biāo)成份含量等基本不產(chǎn)生影響的。

2、研究驗證工作

（1）變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。

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（2）變更工藝資料，包括變更前后對比研究資料和變更后工藝研究資料、驗證資料、批生產(chǎn)記錄等。

（3）變更前后質(zhì)量對比研究資料?？诜腆w制劑尤其應(yīng)關(guān)

注對藥物的溶化性、溶散時限或崩解時限的影響。提取的單一成份或提取物制成的制劑，應(yīng)研究變更對溶出度的影響。

（4）變更后連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品的自檢報告書。

（5）穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前藥品穩(wěn)定性情況的比較。

（三）重大變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）提取溶劑（不包括水，不同濃度的乙醇視為不同溶劑）

和提取方式不變，其他工藝參數(shù)（如：提取時間、溶劑用量、次數(shù)）的變更。

（2）醇沉/水沉前藥液的相對密度、醇沉含醇量/水沉加水量、

醇沉/水沉溫度（包括醇沉/水沉時藥液的溫度、醇沉/水沉后靜置的溫度）等的變更。

（3）多種飲片合并提取與分開提取的改變。

（4）提取的單一成份或提取物制成的普通口服固體制劑制粒方式的改變。

（5）外用制劑、蠟丸、糊丸等成型工藝方法的改變。（6）變更無菌制劑滅菌步驟。

2、研究驗證工作

一般需進(jìn)行全面的研究和驗證工作，證明工藝變更不會對藥

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品質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。除中等變更項下研究工作外，提取的單一成份或提取物制成的普通口服固體制劑涉及制粒方式變更等成型工藝改變的應(yīng)提供溶出度研究資料，必要時應(yīng)開展生物等效性

研究；外用制劑等必要時應(yīng)有非臨床刺激性、過敏性等研究資料。

持有人應(yīng)根據(jù)實際情況慎重考慮工藝變更的必要性。鑒于中藥生產(chǎn)工藝變更的復(fù)雜性，持有人可通過上市后變更溝通交流途徑，

就變更事項及相關(guān)研究工作與藥品審評機(jī)構(gòu)進(jìn)行交流。

五、變更制劑處方中的輔料

變更制劑處方中的輔料一般包括變更輔料供應(yīng)商、種類、用

量或級別等。輔料的級別主要與輔料的型號和/或功能、雜質(zhì)狀況等相關(guān)。此類變更應(yīng)結(jié)合變更的具體情況，變更對藥品的影響程度、制劑的特性等進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，重點考察以下方面：第

一，輔料的性質(zhì)。變更涉及的輔料是否會影響制劑藥物溶出或釋

放行為，或是否為影響制劑體內(nèi)藥物吸收的關(guān)鍵性輔料。第二，制劑的特性。對于不同特性制劑，輔料變更可能對藥品質(zhì)量、療

效和安全性產(chǎn)生不同的影響。

輔料變更涉及其他變更的（例如：規(guī)格和工藝變更等），總

體上需按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行研究。對于提取的單一成份或提取物制成的普通口服固體制劑一般應(yīng)提供溶出度研究

資料。對于使用新輔料的，應(yīng)按新輔料相關(guān)要求提供研究資料。對藥用物質(zhì)吸收、利用有明顯影響，引起有效性、安全性發(fā)生明

顯變化的輔料變更，應(yīng)進(jìn)行安全性、有效性全面評價，如：具有

藥材標(biāo)準(zhǔn)的特殊輔料（如：蜂蜜、冰糖等）的改變，且該輔料功能主治與藥品功能主治或安全性相關(guān)；外用制劑中增加或刪除對

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制劑吸收、利用有明顯影響的輔料等。微小和中等變更涉及的輔料應(yīng)為常用輔料，具有國家標(biāo)準(zhǔn)或注冊標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)輔料管理要求需要 登記的，登記狀態(tài)應(yīng)為“A”。

（一）微小變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）變更制劑外觀拋光材料。

（2）在輔料的級別及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不降低的情況下，變更輔料供應(yīng)商，不影響藥物質(zhì)量和穩(wěn)定性的。

（3）刪除香精、色素、矯味劑，或減少其用量；增加或改變

香精、色素、矯味劑的種類或用量（兒童用藥除外）。

（4）變更普通口服中藥復(fù)方或單方制劑中填充劑、稀釋劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑的種類或用量。

2、研究驗證工作

（1）變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。（2）變更前后輔料相關(guān)情況的說明及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（3）制劑處方研究資料（如適用）。

（4）變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究資料。

（5）變更后連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品的自檢報告書。

（6）穩(wěn)定性研究資料。

（7）修訂完善的說明書、標(biāo)簽。

（二）中等變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

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（1）普通口服中藥復(fù)方或單方制劑中除填充劑、稀釋劑、

潤濕劑、潤滑劑、助流劑外，其他輔料種類或用量的變更（不包括增加或減少可能影響藥物溶解、釋放的輔料種類）；普通口服

中藥復(fù)方和單方固體制劑變更胃溶型薄膜包衣材料、糖衣片變更

為胃溶型薄膜包衣片等。

（2）變更普通口服固體制劑輔料的級別，不影響藥品質(zhì)量的。

（3）增加或改變涉及兒童用藥的香精、色素、矯味劑的種類或用量，不影響藥品質(zhì)量的。

（4）增加揮發(fā)性成份的包合材料，如：β-環(huán)糊精。

（5）變更起局部作用（用于嚴(yán)重潰瘍、燒傷等除外）的外

用制劑輔料（不包括滲透促進(jìn)劑）種類或用量，如：蜂蠟替代石蠟等。

此類變更一般應(yīng)符合以下要求：不屬于緩釋/控釋等特殊劑 型；輔料變更幅度應(yīng)符合各輔料允許使用范圍，應(yīng)盡量減少輔料

用量，篩選最佳輔料用量。此類變更情況較為復(fù)雜，無論何種情

形，如果可能對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性有重大影響，應(yīng)按照重大變更要求。

2、研究驗證工作

（1）變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。（2）變更前后輔料相關(guān)情況說明及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（3）制劑處方研究資料。

（4）變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗證資料、批生產(chǎn)記錄等。

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（5）變更前后質(zhì)量對比研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（6）變更后連續(xù)3批樣品的自檢報告書。

（7）穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前藥品穩(wěn)定性情況的比較。

（8）用于兒童的矯味劑、香精、色素等藥用輔料，必要時應(yīng)提供安全性研究資料。

（9）外用制劑等必要時應(yīng)根據(jù)制劑特點進(jìn)行非臨床刺激性、過敏性等研究。

（10）修訂完善的說明書、標(biāo)簽。

（三）重大變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）提取的單一成份或提取物制成的制劑以及含大毒（劇 毒）藥味或現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性藥味的普通口服制劑中輔料

種類及用量的改變。

（2）起局部作用（用于嚴(yán)重潰瘍、燒傷等除外）的外用制

劑中滲透促進(jìn)劑的種類或用量改變；起局部作用且用于嚴(yán)重潰瘍、燒傷等，及起全身作用的外用制劑的輔料（滲透促進(jìn)劑除外）

種類或用量的改變等。

（3）所用輔料未在相同給藥途徑上市品種中使用過的。

（4）變更納入登記管理的輔料，且變更后的輔料尚未登記或登記狀態(tài)為“I”。

2、研究驗證工作

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除中等變更項下研究工作外，必要時還應(yīng)提供以下研究資料：

（1）提取的單一成份或提取物制成的口服固體制劑應(yīng)提供溶出度研究資料，必要時應(yīng)開展生物等效性研究。

（2）提取的單一成份或提取物制成的制劑、眼用制劑、吸

入制劑、外用制劑（如：氣霧劑等）、緩釋/控釋等特殊劑型制劑必要時應(yīng)提供吸收利用相關(guān)的研究資料。

（3）根據(jù)制劑特點提供非臨床刺激性、過敏性等研究資料。六、變更規(guī)格或包裝規(guī)格

變更規(guī)格應(yīng)遵循科學(xué)、合理、必要及方便臨床用藥的原則，

根據(jù)藥品用法用量合理確定。研究工作需關(guān)注變更規(guī)格后的藥品與原規(guī)格藥品處方、工藝、日服/用藥量等方面的一致性。變更藥

品規(guī)格不得引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的變化，不得改變藥品原批準(zhǔn)的用

法用量或者適用人群。可能會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變或?qū)?span style="letter-spacing:-0">吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響的改變，應(yīng)進(jìn)行安全性、有效性全

面評價。涉及輔料變更的應(yīng)參照輔料變更的相關(guān)要求進(jìn)行。

（一）微小變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

變更藥品包裝中最小單位藥品的數(shù)量，如：顆粒劑每盒裝 A 袋變更為每盒裝 B袋，片劑每板A片變更為每板 B片等。

2、研究驗證工作

（1）變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。（2）修訂完善的說明書、標(biāo)簽。

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（二）中等變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

顆粒劑、煎膏劑、糖漿劑等最小包裝藥品裝量的變更。2、研究驗證工作

（1）變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。（2）變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗證資料、批生產(chǎn)記錄

等（如適用）。

（3）變更前后質(zhì)量對比研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如適用）。

（4）變更后連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品的自檢報告書。

（5）穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前藥品穩(wěn)定性情況的對

比研究資料。如不涉及包裝材質(zhì)等的改變，一般可不提供；但如涉及包裝容器空間大小等影響藥品穩(wěn)定性的因素，應(yīng)提供穩(wěn)定性研究資料。

（6）修訂完善的說明書、標(biāo)簽。

（三）重大變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）規(guī)范藥品規(guī)格表述，應(yīng)參照《中成藥規(guī)格表述技術(shù)指

導(dǎo)原則》規(guī)范規(guī)格表述，并相應(yīng)修改質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書、標(biāo)簽等。

（2）藥品規(guī)格實際發(fā)生變更，如：片劑片重大小、膠囊劑

裝量的改變，液體制劑藥物濃度（單位體積所含飲片量）的改變等。

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2、研究驗證工作（規(guī)范規(guī)格表述的除外）

（1）變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。（2）變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗證資料、批生產(chǎn)記錄等。

（3）變更前后質(zhì)量對比研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗資

料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（4）變更后連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品的自檢報告書。

（5）穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前藥品穩(wěn)定性情況的對比研究資料。

（6）修訂完善的說明書、標(biāo)簽。

七、變更注冊標(biāo)準(zhǔn)

本技術(shù)指導(dǎo)原則所指變更注冊標(biāo)準(zhǔn)主要是指注冊標(biāo)準(zhǔn)中檢 查、鑒別、含量測定等檢驗項目及其方法或限度/范圍的修訂。修

改的藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。

中藥上市后，持有人應(yīng)根據(jù)對藥品認(rèn)知的不斷豐富，結(jié)合檢

測技術(shù)、方法和手段的最新進(jìn)展，持續(xù)提升、完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以增加其可控性。變更注冊標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)引起藥品質(zhì)量控制水平的降

低，對藥品質(zhì)量保證不應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響。通常情況下，在現(xiàn)有注冊標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加檢驗項目、嚴(yán)格限度范圍或提高檢驗方法的專

屬性等可以更好地控制和保證藥品質(zhì)量。檢驗項目變更研究的工作

重點在于檢驗方法的方法學(xué)研究和驗證，以及限度/范圍的確定等。

變更注冊標(biāo)準(zhǔn)需考慮是否會影響到藥品的有效期，如對注冊

標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了提高（例如：縮小限度、增加檢驗項目等），應(yīng)考察藥品在原定的有效期內(nèi)是否符合修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。

（一）中等變更

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1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)收緊限度

這類變更是指在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)收緊控制限度。由于藥品

的生產(chǎn)工藝等方面的重大變更而引起限度范圍縮小不屬于此類變更范疇。

（2）注冊標(biāo)準(zhǔn)中文字描述的變更，此類變更不應(yīng)涉及檢驗

方法、限度等的變更。

（3）根據(jù)已批準(zhǔn)事項對注冊標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相應(yīng)修改，如：變更

貯藏條件或規(guī)格的申請獲批后，對注冊標(biāo)準(zhǔn)中相應(yīng)的內(nèi)容進(jìn)行修訂。

（4）新增檢驗項目。

新增檢驗項目應(yīng)可以更有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量，新增檢測項目

的方法學(xué)驗證和擬定的控制限度，均應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。該變更不包括因安全性或質(zhì)量原因?qū)е碌脑黾訖z驗項目。

因生產(chǎn)工藝改變導(dǎo)致藥學(xué)方面特性發(fā)生變化，而在標(biāo)準(zhǔn)中增加檢

驗項目也不屬于此類變更范疇。

2、研究驗證工作

（1）注冊標(biāo)準(zhǔn)變更的原因及詳細(xì)變更情況。

（2）注冊標(biāo)準(zhǔn)變更相關(guān)的研究資料，以及變更前后的對比

研究資料。若增加或改變分析方法，應(yīng)提供方法學(xué)研究資料以及變更前后比較研究資料。若變更檢查項中相關(guān)物質(zhì)的規(guī)定限度或

變更含量限度或范圍，應(yīng)提供變更的依據(jù)，如：臨床研究用樣品的測定數(shù)據(jù)、上市以來藥品的檢測數(shù)據(jù)等，必要時應(yīng)提供相關(guān)的

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安全性研究資料或文獻(xiàn)資料等。

（3）變更前后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（4）連續(xù)3批樣品的自檢及復(fù)核檢驗報告書（如適用）。（5）穩(wěn)定性研究資料。

（二）重大變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）變更檢驗方法，不包括隨國家藥品標(biāo)準(zhǔn)變更而引起的注冊標(biāo)準(zhǔn)變更。

（2）放寬控制限度。

（3）刪除注冊標(biāo)準(zhǔn)中的任何項目。

2、研究驗證工作

此類變更可參照中等變更提供相關(guān)研究資料。

八、變更包裝材料和容器

包裝材料和容器是藥品的組成部分，本技術(shù)指導(dǎo)原則涉及的

包裝材料和容器主要指直接接觸藥品的包裝。包裝材料和容器的變更可能對涉及到藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性的相關(guān)因素產(chǎn)生影響，其風(fēng)險取決于制劑的給藥途徑、包裝材料和容器的

性能以及包裝和制劑之間的相容性等。

總體上，變更藥品的包裝材料和容器應(yīng)能對保證藥品的質(zhì)量

和穩(wěn)定性起到有益的作用，或至少不降低藥品包裝材料和容器的保護(hù)作用，藥品和包裝材料之間不得發(fā)生不良相互作用。

研究工作需根據(jù)藥品包裝材料的適用范圍、包裝容器系統(tǒng)的

特性、劑型的特點、藥品的給藥途徑等綜合進(jìn)行。研究工作中重

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點關(guān)注藥品和包裝材料、容器之間是否發(fā)生相互作用，變更前后藥品的穩(wěn)定性是否受到影響。

與藥品生產(chǎn)過程中的中間體直接接觸的包裝材料和容器的

變更，應(yīng)按照品種相關(guān)要求對變更類別進(jìn)行評估，并進(jìn)行相關(guān)研究。

（一）微小變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）本技術(shù)指導(dǎo)原則中未規(guī)定的非無菌固體制劑包裝材料

和容器的材質(zhì)和/或類型的變更。變更后的包裝材料和容器已在具有相同給藥途徑的已上市藥品中使用，并且具有相同或更好適用性能。

（2）本技術(shù)指導(dǎo)原則中未規(guī)定的包裝材料和容器的供應(yīng)商、

尺寸和/或形狀的變更。

2、研究驗證工作

（1）說明包裝材料和容器變更的原因，并詳細(xì)描述變更后

的包裝材料和容器情況。列出變更后包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（2）變更前后包裝材料和容器相關(guān)特性的對比研究。

（3）變更后連續(xù)3批樣品的自檢報告書。

（4）穩(wěn)定性研究資料（如適用）。

（二）中等變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

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（1）變更液體/半固體制劑（注射劑、眼用制劑、吸入制劑

除外）的包裝材料和容器的材質(zhì)和/或類型。如：口服液體藥用聚丙烯瓶變更為口服液體藥用聚酯瓶等。

（2）變更非無菌固體制劑的包裝材料和容器的材質(zhì)和/或類

型的下列情形：泡罩包裝、瓶裝、袋裝等之間的變更，雙鋁泡罩變更為鋁塑泡罩等。

（3）變更注射劑的包裝材料和容器的供應(yīng)商、尺寸和/或形

狀。

2、研究驗證工作

（1）說明包裝材料和容器變更的原因，并詳細(xì)描述變更后

的包裝材料和容器情況。列出變更后包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（2）變更前后包裝材料和容器相關(guān)特性的對比研究，進(jìn)行

包材的等同性/可替代性研究。

（3）根據(jù)品種情況進(jìn)行包材相容性研究。對于密封件的變更還應(yīng)開展包裝密封性研究。

（4）進(jìn)行包裝工藝驗證。

（5）變更后連續(xù)3批樣品的自檢報告書。

（6）穩(wěn)定性研究資料，并與變更前藥品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。

（7）修訂完善的說明書、標(biāo)簽。

（三）重大變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

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（1）變更吸入制劑、注射劑、眼用制劑的包裝材料和容器的材質(zhì)和/或類型。

（2）變更吸入制劑定量給藥裝置的供應(yīng)商、尺寸和/或形狀。（3）去除對藥品提供額外保護(hù)的次級包裝（如：高阻隔性

外袋）。

（4）變更為全新材料、全新結(jié)構(gòu)、風(fēng)險度提高的新用途的包裝材料和容器。

（5）變更納入登記管理的包裝材料和容器，且變更后的包裝材料和容器尚未登記或登記狀態(tài)為“I”。

2、研究驗證工作

（1）說明包裝材料和容器變更的原因，并詳細(xì)描述變更后

的包裝材料和容器情況。列出變更后包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（2）變更前后包裝材料和容器相關(guān)特性的對比研究，進(jìn)行包材的等同性/可替代性研究。

（3）根據(jù)品種情況進(jìn)行包材相容性研究。對于密封件的變

更還應(yīng)開展包裝密封性研究。對于定量給藥裝置發(fā)生變更，需根據(jù)給藥裝置的特點進(jìn)行相應(yīng)的研究，證明變更后給藥劑量準(zhǔn)確性

不低于變更前。

（4）進(jìn)行包裝工藝驗證。對于無菌制劑，必要時進(jìn)行無菌/ 滅菌工藝驗證。

（5）變更后連續(xù)3批樣品的自檢報告書。

（6）穩(wěn)定性研究資料，并與變更前藥品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。

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（7）修訂完善的說明書、標(biāo)簽。

九、變更有效期或貯藏條件

藥品有效期和/或貯藏條件變更可能包含以下幾種情況：①

延長有效期；②縮短有效期；③嚴(yán)格貯藏條件；④放寬貯藏條件。變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需注意進(jìn)行各自相應(yīng)的研究工作。如果

穩(wěn)定性試驗方案與藥品上市注冊時不一致，質(zhì)量控制項目和實驗

方法發(fā)生改變，或者生產(chǎn)工藝或制劑處方發(fā)生變更等，應(yīng)根據(jù)相應(yīng)的變更情況對有效期或貯藏條件進(jìn)行相應(yīng)的研究工作。擬變更

的藥品有效期應(yīng)不超過所進(jìn)行的長期穩(wěn)定性試驗考察時間。應(yīng)關(guān)

注生產(chǎn)過程中中間體的貯藏時間和貯藏條件的變更。

（一）中等變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）延長藥品有效期

此種變更僅指藥品生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等情況沒有發(fā)生任何變化情形下的藥品有效期延長。

（2）縮短藥品有效期或嚴(yán)格藥品貯藏條件。

一般而言，通過縮短藥品有效期和嚴(yán)格藥品貯藏條件，可以

更好地保證藥品質(zhì)量。包括根據(jù)藥品使用區(qū)域的變更和相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗結(jié)果，要求縮短有效期等情況。

2、研究驗證工作

（1）變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。

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（2）按照確定的穩(wěn)定性試驗方案對3批藥品進(jìn)行穩(wěn)定性研究。

（3）修訂完善的說明書、標(biāo)簽。

（二）重大變更

1、變更情況

此類變更包括放寬貯藏條件等。

2、研究驗證工作

（1）變更的原因、具體情況，說明變更的必要性和合理性。（2）按照確定的穩(wěn)定性試驗方案對3批藥品進(jìn)行穩(wěn)定性研

究，包括與變更前條件下的穩(wěn)定性情況進(jìn)行的對比研究。

（3）修訂完善的說明書、標(biāo)簽。

十、變更制劑生產(chǎn)場地

中藥制劑生產(chǎn)場地（包括前處理、提取純化、濃縮干燥、制

劑成型、包裝的地址）變更，包括制劑實際生產(chǎn)地址的改變或新增，或同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)場地的改建、重建和新建。同一生產(chǎn)地址，是指負(fù)責(zé)實際生產(chǎn)的新舊廠房擁有同一物理地址，應(yīng)當(dāng)在藥品批準(zhǔn)證明文件中標(biāo)明。制劑的生產(chǎn)場地包括持有人自有的或是受托生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)的生產(chǎn)場地。

變更制劑生產(chǎn)場地，一般需進(jìn)行全面的研究和驗證工作，重

點關(guān)注生產(chǎn)場地變更前后生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制一致性情況，通過對變更前后藥品關(guān)鍵工藝控制參數(shù)、藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的對比研究和分析，判定變更前后藥品質(zhì)量是否存在明顯差異。持有人應(yīng)確保藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移至新生產(chǎn)場地后能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合

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預(yù)定用途和注冊要求的藥品。制劑生產(chǎn)場地的變更不應(yīng)改變藥品的處方、工藝、直接接觸藥品的包裝材料和容器，不應(yīng)降低質(zhì)量過程控制水平及藥品標(biāo)準(zhǔn)。提取物生產(chǎn)場地變更的技術(shù)要求同制劑生產(chǎn)場地變更。

變更制劑生產(chǎn)場地應(yīng)執(zhí)行《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品

上市后變更管理辦法（試行）》相關(guān)規(guī)定，研究驗證工作可以參考下述內(nèi)容：

（1）變更的具體情況和原因。

（2）比較新舊場地生產(chǎn)工藝情況。對變更前后生產(chǎn)設(shè)備的

性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號進(jìn)行比較，進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險評估并說明變更情況。

（3）變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗證資料、批生產(chǎn)記錄（如適用）。

（4）變更前后質(zhì)量對比研究資料（如適用）。

（5）變更后連續(xù)生產(chǎn)的 3批樣品的自檢報告書（如適用）。（6）穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前藥品穩(wěn)定性情況的比

較（如適用）。

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